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含人参皂苷Rd、叶酸、维生素D3及二甲双胍组合物对炎症相关小鼠结肠癌发生的预防作用及其机理研究

 
【摘要】:目的:研究人参皂苷Rd、叶酸、维生素D3及二甲双胍组合物对小鼠结肠炎相关结肠肿瘤的预防作用,探讨人参皂苷Rd单用、维生素D3及二甲双胍联合应用、人参皂苷Rd和维生素D3和二甲双胍联合应用可能的作用机制,为临床预防及治疗结肠肿瘤提供实验和理论依据。方法:5周龄ICR雄性小鼠腹腔注射20 mg/kg 1,2-二甲肼(DMH)一次,一周后在小鼠饮用水中添加20 g/L的右旋葡聚糖苷钠(DSS)连续饮用一周,制备炎症相关的结肠肿瘤模型。实验动物按体重随机分为13组,分别为空白对照组、DMH单独对照组、DSS单独对照组、模型对照组、人参皂苷Rd 20 mg/kg组,二甲双胍240mg/kg组,VD3 200 IU/kg组,VD3 200 IU/kg+二甲双胍240mg/kg组,人参皂苷Rd 20 mg/kg+VD3 200 IU/kg+二甲双胍240 mg/kg组,叶酸6 mg/kg组,人参皂苷Rd 20 mg/kg+叶酸6 mg/kg组,叶酸6 mg/kg+VD3 200IU/kg+二甲双胍240 mg/kg组,人参皂苷Rd 20 mg/kg+叶酸6 mg/kg+VD3 200IU/kg+二甲双胍240 mg/kg组。各给药组小鼠自注射DMH的第二天开始口服灌胃给药,每天一次,连续给药139天。20周时处死所有动物,收集动物的大肠和血清样本。观察小鼠大肠肉眼可见肿瘤数目,用亚甲蓝染色后在低倍显微镜下观察大肠异常隐窝病灶(ACF)数量并计算ACF得分。机理学研究采取Western Blot法检测小鼠结肠组织相关信号通路活化蛋白Phospho-AMPKα(Thr172)、Phospho-Akt(Ser473)、Phospho-m TOR(Ser2448)、Phospho-p70 S6 Kinase(Thr389)、Phospho-S6 Ribosomal Protein(Ser235/236)、β-Catenin、IκBα表达和Cyclin D1表达的变化,western blot法检测凋亡相关基因Bcl-2、Bax、c-Myc蛋白的含量变化。结果:与模型对照组相比,人参皂苷Rd单独给药组、二甲双胍组,VD3组,叶酸组,VD3+二甲双胍组,人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍组,人参皂苷Rd+叶酸组,叶酸+VD3+二甲双胍组,人参皂苷Rd+叶酸+VD3+二甲双胍组均能明显减少肿瘤形成数目,ACF总数减小、评分下降,差别具有显著性。与二甲双胍组比,人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠大肠ACF总数减小、评分下降,差别有显著性;与二甲双胍组比,人参皂苷Rd+叶酸+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠大肠ACF总数减小、评分下降,差别有显著性;与维生素D3组比,人参皂苷Rd组、VD3+二甲双胍联合用药组小鼠大肠ACF总数减小、评分下降,差别有显著性;与维生素D3组比,人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍联合用药组、叶酸组、人参皂苷Rd+叶酸联合用药组、人参皂苷Rd+叶酸+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠大肠ACF总数减小、评分下降,差别有显著性;与维生素D3组比,二甲双胍组、叶酸+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠大肠ACF总数减小,差别有显著性。与正常对照组相比,模型对照组结肠组织中p-AMPK和IκBα蛋白表达明显降低,p-AKT、p-m TOR、p-P70S6K、p-S6P、β-Catenin、c-Myc、Bcl-2/Bax及Cyclin D1蛋白表达明显升高,且差别均具有显著性。与模型对照组相比,人参皂苷Rd单独给药组、VD3+二甲双胍组、人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠结肠组织p-AMPK和IκBα蛋白表达明显升高,p-AKT、p-m TOR、p-P70S6K、p-S6P、β-Catenin、c-Myc、Bcl-2/Bax及Cyclin D1蛋白表达水平明显降低,差别均具有显著性。与人参皂苷Rd单独给药组比较,人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠结肠组织IκBα蛋白表达明显升高,p-P70S6K及p-S6P蛋白表达水平明显降低,差别均具有显著性。与VD3+二甲双胍组比较,人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍联合用药组小鼠结肠组织p-AKT、c-Myc蛋白表达水平明显降低,差别均具有显著性。结论:人参皂苷Rd组、叶酸组、维生素D3组和二甲双胍单独给药组、VD3+二甲双胍组、人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍组、人参皂苷Rd+叶酸组、叶酸+VD3+二甲双胍组、人参皂苷Rd+叶酸+VD3+二甲双胍联合用药组对DMH和DSS联合诱导的小鼠结肠炎相关结肠肿瘤形成具有抑制作用,且人参皂苷Rd+VD3+二甲双胍联合用药组预防肿瘤作用最好;叶酸单独给药对DMH和DSS联合诱导的小鼠结肠炎相关结肠肿瘤形成的抑制作用比人参皂苷Rd与叶酸联合给药作用强;叶酸单独给药对DMH和DSS联合诱导的小鼠结肠炎相关结肠肿瘤形成的抑制作用比Rd+叶酸+VD3+二甲双胍联合用药效果好;人参皂苷Rd和二甲双胍和维生素D3联合用药对小鼠结肠肿瘤抑制作用均比二甲双胍或维生素D3单独给药强;人参皂苷Rd、叶酸单独给药对小鼠结肠肿瘤的抑制作用均比维生素D3单独给药作用好。人参皂苷Rd的抗肿瘤机制可能与激活小鼠结肠组织中p-AMPK、IκBα蛋白表达,抑制p-P70S6K、p-S6P、β-Catenin蛋白的表达,抑制癌基因Bcl-2、c-Myc蛋白以及Cyclin D1蛋白的表达有关。人参皂苷Rd通过调控细胞周期,促进肿瘤细胞凋亡,抑制Wnt/β-catenin、NF-κB和m TOR等信号通路而发挥抗肿瘤作用。维生素D3和二甲双胍联合给药的抗肿瘤机制可能与激活小鼠结肠组织中p-AMPK、IκBα蛋白表达,抑制p-P70S6K、p-S6P、β-Catenin蛋白的表达,抑制癌基因Bcl-2、c-Myc蛋白以及Cyclin D1蛋白的表达有关。维生素D3和二甲双胍联合给药通过调控细胞周期,促进肿瘤细胞凋亡,抑制Wnt/β-catenin、NF-κB和m TOR等信号通路而发挥抗肿瘤作用。与人参皂苷Rd单独给药组或维生素D3和二甲双胍联合给药组比较,人参皂苷Rd和VD3和二甲双胍联合给药能使其抑制DMH和DSS联合诱导的结肠炎相关异常隐窝病灶与结肠肿瘤发生的作用明显增强。机理学研究结果表明人参皂苷Rd和维生素D3和二甲双胍联联合用药可以激活小鼠结肠组织中p-AMPK、IκBα蛋白表达,抑制p-P70S6K、p-S6P、β-Catenin蛋白的表达,抑制癌基因Bcl-2、c-Myc蛋白以及Cyclin D1蛋白的表达。其抗肿瘤机制可能与以下几方面有关:(1)共同抑制Wnt/β-catenin、NF-κB和m TOR等信号通路;(2)共同调控细胞周期,促进肿瘤细胞凋亡。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R735.35

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